Orphanet est né de la réflexion menée par un groupe de travail réuni en 1996 par Annie Wolf, dans le cadre de la Mission des Médicaments Orphelins du Ministère de l'Emploi et de la Solidarité en France. Ce groupe de travail, présidé par le Dr Ségolène Aymé, a remis un rapport au Directeur Général de la Santé de l’époque, le Pr Jean-François Girard. Ce rapport préconisait l’ouverture d’un site d’information sur les maladies rares, pour tout public, après de vifs débats au sein du groupe de travail car beaucoup étaient en faveur de sites séparés pour le grand public et pour les professionnels de santé qui auraient dû s’authentifier.
La décision de financer ce site a été prise immédiatement par le Pr Girard qui en a confié la mise en œuvre au Service Commun 11 (SC11) de l’INSERM dirigé de 1991 à 2012 par Ségolène Aymé. Ce service avait été créé pour faciliter les collaborations entre cliniciens et chercheurs dans le cadre du projet « Génome Humain » et maintenait déjà une base de données, appelée GenInfo, des centres experts, des équipes de recherche, des laboratoires de diagnostic et des associations de malades dans le champ des maladies génétiques. Les données de cette base étaient diffusées sous la forme d’un classeur avec des pages mises à jour tous les trimestres, envoyées à toutes les personnes listées dans la base. Le SC11 maintenait aussi une autre base de données, appelée Gendiag, qui contenait 2 300 maladies rares avec leur signes et symptômes et qui servait à un outil d’aide au diagnostic disponible sur Minitel. Le SC11 partageait les locaux d’Infobiogen, le centre national de bioinformatique qui a tant servi la communauté des généticiens dans les années 90 et qui était dirigé par Guy Vaysseix. Le savoir-faire informatique d’Infobiogen et la culture « bases de données » du SC11 ont facilité la mise en œuvre du projet.
Orphanet a été créé conjointement par l'INSERM et la Direction Générale de la Santé le 1er janvier 1997 dans le cadre d’un « programme d’intérêt commun », et le serveur, en langue française uniquement, a été ouvert au public le 1er janvier 1998.
D’emblée, l’Association Française contre les Myopathies et la Fédération Nationale de la Mutualité Française ont soutenu ce projet qui pouvait révolutionner la problématique de l’information sur les maladies rares et ainsi améliorer le diagnostic et la prise en charge des malades. Peu après, la Fondation Groupama pour la Santé a rejoint le groupe des partenaires pour financer les services aux associations de malades. Un financement de la CNAMTS a permis d’éditer régulièrement un annuaire des maladies rares diffusé gratuitement à 10 000 exemplaires en France et qui a contribué à asseoir la crédibilité d’Orphanet car seule une minorité de professionnels utilisait Internet pendant les premières années.
En 1999, une opportunité de financement par la Commission Européenne (DG Sanco) a fait prendre la décision d’européaniser la base de données des services experts et de traduire le site en anglais puis en allemand, italien, espagnol et portugais. Depuis, le soutien de la Commission Européenne a été constant et Orphanet a établi des équipes dédiées dans les pays partenaires, maintenant au nombre de 38.
En 2001, le SC11 s’est installé dans les locaux de l’hôpital Broussais pour former la « Plateforme Maladies Rares », avec l’Alliance Maladies Rares, Eurordis, Maladies Rares Info Services, puis, peu après, le GIS Maladies Rares. En 2012, le SC11 est devenu l'Unité de Service 14 de l'Inserm.
La Belgique a été l'un des premiers pays à rejoindre le consortium Orphanet, dès 2001.
