ORPHANET נולדה מההרהור שביצעה קבוצת עבודה שהתכנסה ב-1996 על ידי אנני וולף, במסגרת משלחת תרופות היתומים של משרד התעסוקה והסולידריות בצרפת.
קבוצת עבודה זו, בראשות ד"ר סגולן איימה, הגישה דו"ח למנכ"ל הבריאות דאז, פרופסור ז'אן פרנסואה ז'ירארד. דו"ח זה המליץ על פתיחת אתר מידע על מחלות נדירות, לכל הקהלים, לאחר ויכוחים ערים בתוך קבוצת העבודה, משום שרבים היו בעד אתרים נפרדים לציבור הרחב ולאנשי מקצוע בתחום הבריאות, שהיו צריכים לאמת.
ההחלטה לממן אתר זה התקבלה באופן מיידי על ידי פרופסור ז'ירארד שהפקיד את יישומו בידי INSERM Common Service 11 (SC11) בהנחיית 1991 עד 2012 על ידי Ségolène Aymé. שירות זה נוצר כדי לאפשר שיתופי פעולה בין קלינאים וחוקרים במסגרת פרויקט "הגנום האנושי" וכבר ניהל מאגר מידע, בשם GenInfo, של מרכזי מומחים, צוותי מחקר, מעבדות אבחון ואיגודי חולים בתחום המחלות הגנטיות. הנתונים ממאגר זה הופצו בצורת קלסר עם דפים המתעדכנים מדי רבעון, שנשלחו לכל האנשים הרשומים במאגר. SC11 שמר גם על מסד נתונים נוסף, בשם Gendiag, שה****יל 2,300 מחלות נדירות עם הסימנים והתסמינים שלהן ואשר שימש ככלי אבחון זמין ב-מיניטל. SC11 חלקה את המקום של Infobiogen, המרכז הלאומי לביואינפורמטיקה ששירת את קהילת הגנטיקאים כל כך הרבה בשנות ה-90 ושנוהל על ידי גיא וייסיקס. ידע ה-IT של Infobiogen ותרבות "בסיס הנתונים" של SC11 הקלו על יישום הפרויקט.
Orphanet נוצר במשותף על ידי INSERM ומנהל הבריאות הכללי ב-1 בינואר 1997 כחלק מ"תוכנית של עניין משותף", והשרת, בצרפתית בלבד, נפתח לציבור ב-1 בינואר 1998.
מלכתחילה, האגודה הצרפתית נגד מיאופתיות והפדרציה הלאומית להדדיות צרפתית תמכו בפרויקט זה שעשוי לחולל מהפכה בבעיית המידע על מחלות נדירות ובכך לשפר את האבחון והטיפול בחולים. זמן קצר לאחר מכן הצטרפה קרן גרופמה לבריאות לקבוצת השותפים למימון שירותים לעמותות חולים. מימון מ-CNAMTS אפשר לפרסם באופן קבוע ספרייה של מחלות נדירות המופצות ללא תשלום ב-10,000 עותקים בצרפת ואשר סייעו לבסס את אמינותה של Orphanet מכיוון שרק מיעוט מאנשי המקצוע השתמשו באינטרנט במהלך השנים הראשונות.
בשנת 1999, הזדמנות מימון מהנציבות האירופית (DG Sanco) הובילה להחלטה לאירופה של מאגר שירותי המומחים ולתרגם את האתר לאנגלית ולאחר מכן לגרמנית, איטלקית, ספרדית ופורטוגזית. מאז, התמיכה מהנציבות האירופית הייתה קבועה ו-Orphanet הקימה צוותים ייעודיים במדינות השותפות, המונה כעת 38.
בשנת 2001, SC11 עבר לשטח בית החולים ברוסה כדי להקים את "פלטפורמת המחלות הנדירות", עם ברית המחלות הנדירות, Eurordis, Rare Diseases Info Services, ולאחר מכן, זמן קצר לאחר מכן, ה-GIS Rare Diseases. בשנת 2012, SC11 הפכה ליחידה 14 של שירות Inserm.
